而到了万历年间，由于人口的增加，农民开始对草原进行开垦，使得人与草原鼠接触的机会增多，使得鼠疫开始逐渐爆发，刚开始是个别例子，后来渐成规模。
当时北方的明军，包括京师守军和大量百姓，全部感染了鼠疫，而且是腺鼠疫与肺鼠疫同时出现。早期感染鼠疫者大多是通过跳蚤传播的腺鼠疫，鼠蚤叮咬处引流区淋巴结肿痛，并且快速肿大，通常在两到四天内达到高峰，在三到五天内死亡。
相对于腺鼠疫来说，肺鼠疫感染更为可怕，它可以通过呼吸道进行感染，患者感染后几个小时内就会出现状况，严重者两到三天就会休克死亡。
这场鼠疫中，两种鼠疫都存在，甚至交叉感染的状况，因此极难控制。
史料记载，当时北京城京畿爆发肺鼠疫：“上天降灾，瘟疫流行，自八月至今（九月十五日），传染至盛。有一二日亡者，有朝染夕亡者，日每不下数百人，甚有全家全亡不留一人者，排门逐户，无一保全。”
在1643年时，北京已经开始大规模爆发瘟疫，几十万北京人死于这场瘟疫。到1644年，则演变为：“死亡枕藉，十室九空，甚至户丁尽绝，无人收敛者。”
由此可见，随着鼠疫的蔓延，官兵也未能幸免，明朝的整个国防系统都陷入瘫痪，这也是为何，李自成东征之时，大批明朝官兵投降，实际上已是迫不得已，毫无战斗力，这也是为什么李自成在接收城池之后，不率领明朝降军继续作战的原因。
虽然明朝已是强弩之末，深处内忧外患之下，但是这场鼠疫的爆发的确让不堪负重的明王朝最终被压塌。
看到潼关外有流民咳血及全身发黑，王小龙才想起罹患鼠疫的人，身体发黑痛苦而死，黑死病因此得名。黑死病不只让欧洲人惊恐，也在17世纪成为压垮明朝的那根稻草。《明史》记载，河南全省大疫，开封府阳武县10个人中就有9个死亡，荣阳县，平时繁荣的街道，竟然3个月没有行人走动。山东、安徽的百姓，高过8成的人死亡。后人统计，明朝人口竟因此减少40%左右，明朝的黑死病与14世纪欧洲黑死病同样令人惊恐。
原时空中，当年北京有黑死病疫情爆发，明末鼠疫这场大鼠疫，使得“街坊间小儿为之绝影，有棺、无棺，九门计数已二十余万。”“一巷百余家，无一家仅免，一门数十口，无一仅存者”。
“死亡枕藉，十室九空，甚至户丁尽绝，无人收敛者”。