春秋时，盱眙名“善道”，属吴国，曾是诸侯会盟的地方；战国时，后楚国东侵扩地至泗上，盱眙为楚邑，名曰都梁。
秦始皇统一中国，实行郡县制度时，盱眙建县，县名初为“盱台”，后为“盱眙”。
建县时间在秦王政二十四年至秦始皇统一中国（公元前223—前221年）之间，盱眙县先属泅水郡，后属东海郡。
楚汉之际（公元前208—前202年），盱眙属西楚东阳郡。
秦二世二年（公元前208年）六月，反秦义军领袖项梁拥立楚怀王熊槐的孙子熊心为王，以号召天下，仍称楚怀王（后尊为楚义帝），建都于盱眙，九月迁都彭城（今徐州市境）。
三国魏曾弃置盱眙，西晋复置，刘宋建立，盱眙归属徐州临淮郡。