正德三年，杨慎参加会试，主考官王鏊、梁储已将杨慎写的文章列为卷首。
不料天命却是在此时插手了，一点烛花落到考卷上烧坏，以致名落孙山。
遭此意外的打击，杨慎并没有灰心失望。
经过几年的刻苦努力，杨慎终于在正德六年二十四岁时，殿试第一，考中状元，授翰林院修撰。
从此，杨慎正式登上明朝政治舞台。
正德八年正月，杨慎继母喻夫人病逝于京师。
二月七日，杨慎代父亲杨廷和函致陕西巡抚蓝章，称杨慎将亲自带着喻氏的灵柩回到四川，请求派遣人马护送。
二月二十七日，杨慎第三次出京，与王安人扶继母喻夫人的灵柩离开京师回到家乡。
杨慎一行人到达陕州，巡抚蓝章遣使者迎接。
抵达西安后，蓝章又设馆饯别杨慎。
杨慎离陕西后，于途中四月二十三日向巡抚蓝章致函答谢。
服丧完毕后，杨慎恢复翰林院修撰的职务。
正德十二年，因明武宗喜欢到处巡游，不理朝政。
杨慎呈上《丁丑封事》的奏章，指责武宗“轻举妄动，非事而游”，劝他停止这种荒唐行为。
武宗根本不理睬，依旧我行我素。
杨慎无可奈何，只得称病告假，辞官归里。
正德十六年，世宗即位后，授杨慎为翰林院修撰、经筵讲官。
嘉靖二年，杨慎参与纂修《武宗实录》，充任纂修官。
杨慎利用给世宗讲书的机会，经常联系当时实际情况教育世宗。
如对已判死罪尚未诛杀的佞宦张锐、于经等人，由于大肆行贿，世宗破例赦免了他们的死罪。
杨慎在经筵讲课时，便特地讲解《舜典》。
“圣人设立赎罪的法子，是用于不大的罪过的，是为了让百姓自做新人，如果是首恶或大奸，没有可以用钱财赎免的道理。”
世宗听后很不高兴，常常借故停止讲书。
杨慎因性格耿直，既失欢于皇帝，又结怨于权奸。
虽胸怀壮志，力图报国，但其政治才能在当时是难以施展的。
在内阁“大礼议”的纷争中，突出表现出杨慎的“叛逆”风骨。
当时，张璁、桂萼等新贵为迎合上意，攀附权奸，主张在宪宗与武宗之间，加入睿宗，杨廷和父子和许多大臣坚决反对。