到了战国时期，月氏进一步强盛，赶走了居于今敦煌附近的乌孙人，统一了河西，正式建都昭武城。后世张掖附近的“黑水城遗址”，大概率就是当时月氏都城昭武城的遗址。
秦始皇统一六国后，月氏在河西发展到了全盛状态，它“控弦十余万”，统辖的部落从河西走廊一直延伸到青海湖一带的湟水流域。在当时河套地区的匈奴迫于月氏的压力，其头曼单于不得不将其子冒顿送至月氏作为人质。
秦二世胡亥元年（公元前209年），冒顿逃回匈奴，杀其父头曼单于自立。匈奴在这位雄主的组织下，迅速强盛了起来，开始露出其锋利的獠牙。
汉文帝三年（公元前177年），匈奴右贤王率匈奴精骑袭击了河西走廊的月氏国，这次出击给月氏带来了毁灭性的打击，月氏一战而国灭，所有被俘虏的月氏人被匈奴人屠杀殆尽，幸存的月氏人不得不背井离乡，开始向中亚地区迁徙。
月氏人是历史记载中从中国第一个向西迁徙的民族（后来还有匈奴、突厥、蒙古），迁徙的月氏人分为两支，少部分行动不便的月氏人，向东南方迁入了甘南青海一带的羌人吐蕃人区域并定居下来，之后开始逐渐使用羌或者吐蕃人的语言，他们被后人称为小月氏。而月氏主力则离开甘肃，穿过戈壁沙漠，沿着他们祖先古印欧人开辟的道路，向西逃亡，他们被称为大月氏。