因为前不久令狐德棻突然得病不治，快死的时候，被路过的阴丽华，看着招医通告，救下令狐德棻。
第二天早上天还没亮，令狐德棻就奔赴长安皇宫，据说是李世民急招，因此走得十分匆忙，因为文德皇后长孙无垢病危，长孙无垢，乳名观音婢，隋朝右骁卫将军长孙晟之女，唐朝宰相长孙无忌同母妹，八岁丧父，由舅父高士廉抚养，十三岁嫁李世民，李世民在隋恭帝杨侑禅位于李渊，李渊改国号为唐，建元武德，长孙无垢也武德元年册封秦王妃。
长孙无垢一直在为李世民打理后方，武德元年七月，薛举入侵泾州，李世民率众军加以讨伐，不胜而回。九月，薛举死，其子薛仁杲继立。
李世民又被任命为元帅讨伐薛仁杲，宗罗睺全军溃败，李世民斩贼首级数千个，薛仁杲十分恐惧，环城守卫。将晚，李世民大军陆续到来，四面合围。早晨，薛仁杲请降，李世民凯旋，在太庙献捷。
李渊封其为太尉、陕东道行台尚书令，镇守长春宫，关东兵马全部受他节制调度。不久又加授左武侯大将军、凉州总管。
武德二年，十月，刘武周部下宋金刚攻陷浍州，李世民率军队奔赴龙门关，踏冰而渡过黄河，进驻柏壁，不久永安王李孝基在夏县被打败，于筠、独孤怀恩、唐俭都被敌将寻相、尉迟敬德所俘，将要回到浍州去。李世民派殷开山、秦叔宝在美良川拦截，大破敌军，寻相等人仅仅本人逃脱，李世民全部俘虏他的部众，再回到柏壁。
宋金刚终于因为军众饥饿而逃遁，李世民率军直追到介州这时刘武周奔到突厥，并、汾二州又全部恢复了旧地，李渊诏命就在军中加拜李世民为益州道行台尚书令。
七月，李世民统率各军在洛邑攻打王世充，军队驻扎在谷州，王世充麾下勇将单雄信率数百骑兵夹道进逼，争先进攻，李世民几乎被他活捉。李世民张弓箭左右射敌，敌人没有一个不是应弦而倒，还俘虏了王世充的大将燕颀。王世充于是将慈涧之兵改移回到东都洛阳。
九月，李世民用五百骑兵先行观察战场地势，终于与王世充一万多人相遇，两军交战，李世民再次打败了他，斩首级三千，俘虏了王世充大将陈智略，王世充仅仅本人逃脱。他所部署的筠州总管杨庆派使者请求归降，李世民宗派李世积率军从頧辕道出去安抚杨庆的部众。荥、汴、洧、豫九州一个一个前来归降。王世充于是向窦建德求救。
六月，李世民班师凯旋，他亲自披挂黄金铠甲，排列一万骑兵，穿铠甲士兵三万人，前后部都敲鼓吹号，在太庙贡献俘虏的二伪主窦建德、王世充以及隋朝器物车乘。李渊认为自古以来旧的官阶与特殊功劳不相称，于是另外发徽号，以表彰李世民的功勋德望。十月，加李世民天策上将封号、陕东道大行台，位在王公之上。
秦王李世民征伐四方，先后讨平了薛举父子、刘武周、宋金刚、窦建德和王世充，此时的秦王李世民身兼数职，威望势力直逼太子李建成，功高震主难免被猜忌，秦府上下对后宫已多有得罪。反之太子齐王与后宫妃嫔时常往来，经常联合在高祖面前谗害李世民。