1630年，洪承畴升任延绥巡抚，面对王左挂的降而复叛，他果断采取行动，将其诛杀，展示了其铁腕政策。与上司杨鹤的招抚政策不同，洪承畴主张“全力清剿”，这一方针在之后的围剿行动中得到贯彻。他不仅围剿起义军，而且在处理投降的农民军时也毫不手软，此举虽然残忍，却有效地遏制了起义军的反复无常，尤其是像李自成、张献忠这样的领袖多次诈降以图东山再起的策略。
1631年，杨鹤因政策失败被罢官入狱，洪承畴接替他担任陕西三边总督，正式执掌陕西的军政大权。他立即调整战略，集中兵力对起义军进行重点进攻。在接下来的几年里，洪承畴指挥的军队与农民军在庆阳、西澳、耀州等地展开了激烈的战斗，起义军遭受重创，首领可天飞被杀，白广恩等人投降，起义军的力量被大大削弱。
1634年，洪承畴被加封为太子太保、兵部尚书衔，总督河南、山西、陕西、湖广、四川五省军务，成为镇压农民起义的主要军事统帅。他调动官军入陕，重新组织围攻，使得起义军不得不四处逃窜，转战于豫西楚北，进行游击性质的作战。1635年，洪承畴在河南信阳集结诸将，准备对起义军进行全面围剿，但起义军察觉后迅速分散，避免了被全歼的风险。
在之后的几年中，起义军虽屡遭挫折，但并未完全被消灭。1637年，李自成进军四川，一度攻城掠地，但返回陕西时遭到洪承畴的伏击，损失惨重。同一时期，张献忠也被明军击败，熊文灿改为招抚政策。1639年，洪承畴的部队对李自成部进行了最后的围剿，使其仅剩十八骑逃入商洛山中，标志着农民起义进入了低潮期。
三、兵败松锦
在明末的松锦之战中，洪承畴的军事生涯迎来了最为严峻的挑战。1640年，面对皇太极围困锦州的战略，洪承畴提出了一套周密的应对计划，主张守而兼战，以正出奇，赢得了兵部的高度赞誉，被比作宋代名将韩琦、范仲淹。同年五月，洪承畴亲自率军出关，与清军形成对峙，期间双方交锋，各有胜负。
1641年初，锦州外城失陷，局势紧急。洪承畴请求增援，最终集结了八总兵，包括吴三桂、杨国柱等名将，总兵力达到十三万人。然而，正当明军试图解锦州之围时，内部决策出现了分歧。洪承畴主张稳扎稳打，步步为营，避免轻率决战。但兵部尚书陈新甲则主张速战速决，其立场最终影响了崇祯帝，迫使洪承畴改变了原先的策略。