雍正十三年（1735年）七月，史贻直被召回京城。同年八月，雍正帝驾崩，乾隆帝即位。史贻直入宫觐见时，乾隆帝拿出了雍正帝的遗物——一件遗念衣物赠予史贻直，并勉励他保持一贯的忠诚态度。面对此情此景，史贻直感动得泪流满面，乾隆帝也被这份真挚的情感所触动，不禁泪下。
史贻直随即上书，提出了几项重要建议。他认为，对于科道官员以及吏部、礼部应该遵循旧有的选拔制度，采用科举制度选拔人才。对于官员的升迁提拔，应当摒弃只看资历的做法，以免造成投机取巧者不觉得公平，而那些默默无闻的人则会感到不满。此外，他还指出河南省内一些州县报告开垦了砂砾山岗的土地，并按照面积征收赋税，导致许多贫苦百姓为了缴税而不得不卖儿卖女。他认为这种做法损害了国家形象，并请求派遣廉洁公正的大臣去安抚这些地区，以便迅速查明实情。
乾隆帝听取了史贻直的意见，并将其建议提交给了总理事务王大臣会议讨论实施。
不久之后，史贻直被任命为湖广总督。乾隆元年（1736年），他上疏指出，根据旧制，如果州县仓库的粮食出现亏损，处罚标准是一石粮食等于一两银子，但实际上粮食的价值并没有那么高。尤其是对于其他各种杂粮，这样的处罚标准显然不公平。后来，相关部门商议后决定，一石米当作一两银子，而谷物和其他杂粮则只相当于半两银子，这一规定被正式写入法令。
史贻直还注意到了武昌城西南方向长江和汉江交汇处的长堤问题。他下令相关部门重新勘察并重建堤坝，从王惠桥到土城矶，全长超过一千三百余丈，并计划三年内完工。这项工程对于防止洪水灾害具有重要意义。
湖广地区是两淮盐业的主要市场，但由于地理位置复杂，部分偏远地区的人们更倾向于食用四川和广东的盐。两淮盐政尹会一对此表示担忧，认为这会影响两淮盐业的正常运作。然而，史贻直认为，尽管湖广大部分地区依赖两淮盐业，但在一些偏远的地方，两淮盐难以到达，如果强行推行可能会给官府和商人带来困难。最终，有关部门同意了史贻直的意见。
此外，在处理湖南城步等县发生的苗族叛乱事件时，史贻直与巡抚高其倬等人合作，成功平定了叛乱，得到了乾隆帝的高度赞扬。
随后，史贻直被召回京城，历任工部、刑部、兵部和吏部尚书。乾隆七年（1742年），他被任命为直隶总督，但很快又被召回京城，担任协办大学士。乾隆九年（1744年），他被授予文渊阁大学士的职位。到了乾隆十年（1745年）三月，史贻直又获得了太子太保的荣誉称号。