次年，即康熙十三年（1674年），清廷决定分设四川总督，蔡毓荣被任命为湖广总督。此时，吴三桂的势力已经扩展到了湖南境内，常德、澧州、长沙、岳州等重要城市相继沦陷。由于蔡毓荣未能及时采取有效措施防止常德的失陷，他被部议认为应被夺官。但是康熙帝从宽处理，留任蔡毓荣，并命令他戴罪立功。在此期间，蔡毓荣积极应对叛军，指挥绿营兵进行反击。
随着战争的持续，蔡毓荣不断调整战术，试图从多方向打击叛军。在康熙十四年（1675年），他提出了联合江西兵力共同围剿叛军的战略，并强调在战争过程中要尽量减少无辜百姓的伤亡，主张通过安抚政策来争取民心。这一建议得到了康熙帝的支持，并被下发到相关部门执行。
到了康熙十七年（1678年），蔡毓荣督造战舰，率军五千从岳州出发，与讨逆将军鄂纳等人一起在洞庭湖击败吴三桂的军队，成功收复了岳州，并继续推进，最终攻克了长沙、衡州等城市。同年，吴三桂病逝，其孙吴世璠继承其位，但叛军的士气已经大大受损。
在接下来的几年里，蔡毓荣继续指挥清军作战，逐步收复失地。康熙十九年（1680年），他率军攻克辰州、沅州等地，并恢复了泸溪、溆浦、麻阳等多个县。到了康熙二十年（1681年），蔡毓荣跟随大将军彰泰进军云南，最终于当年三月攻下了昆明，迫使吴世璠自杀，宣告了三藩之乱的彻底结束。
三、经营云南
康熙二十一年（1682年）六月，蔡毓荣被调任为云贵总督，肩负起了治理云南和贵州两省的重任。此时的云南，经历了三藩之乱后，社会秩序混乱，民生凋敝，亟需一位有能力的领导者来恢复秩序，推动地方发展。
蔡毓荣深知云南的重要性，上任伊始便着手制定了一系列治理措施。他首先上书朝廷，请求增加驻军兵力，指出云贵两省均为险要边疆之地，尤其是在新复之初，原有的四千督标兵不足以维护地方稳定，因此请求增兵一千，分为五营。他还提出对吴三桂在叛乱期间增设的十个镇进行改革，建议改为六个镇，分别在迤西和迤东地区设置，并明确每个镇的管辖范围。此外，他还注意到中甸地区在金沙江之外，原属丽江土府管辖，但被吴三桂割让给了蒙番。蔡毓荣建议恢复该地的原状，以便更好地管理当地的商业往来。