嘉靖十六年（1537年），赵贞吉正式被授予翰林院编修一职，开始了在翰林院的任职生涯，这标志着他在文学与学术领域的地位得到了官方认可。然而，赵贞吉并非仅为书斋中的学者，他有着敏锐的政治洞察力与强烈的责任感。嘉靖十七年（1538年），面对皇帝由早期励精图治转向沉迷方术、朝政日渐荒废的现状，赵贞吉勇敢地上书《乞求真儒疏》，直言进谏，呼吁回归正统儒学，以振作朝纲。此举虽然体现了他的耿直与忠诚，却也因触及权贵敏感神经而遭致不满，迫使他选择请假归乡，继续深化个人学问与修养。
嘉靖二十年（1541年）冬，赵贞吉迎来了职业生涯的一个重要转折点，他以副使的身份随隆平侯张伟出使兰州，执行册封皇室宗亲的重要使命。这次出使不仅锻炼了他的外交能力，也让他更加直观地了解到了边疆地区的实际情况，为其后续在处理边疆事务上的出色表现埋下了伏笔。
嘉靖二十三年（1544年），赵贞吉的职责范围进一步扩大，他不仅担任了教习司礼监的工作，负责教导宫廷内的宦官，还参与了《大明会典》的编纂工作，这部典籍是明朝法律与制度的集大成者，其参与编修无疑是一项极高的荣誉与责任。同时，他还担任了会试同考官，直接参与到选拔国家未来人才的过程中，进一步巩固了他在文坛与政界的影响力。
三、仕路坎坷
赵贞吉的仕途充满了曲折与考验，特别是在嘉靖年间，其刚正不阿的性格与复杂的朝廷斗争交织在一起，使得他的政治生涯显得尤为坎坷。嘉靖二十九年（1550年），在“庚戌之变”中，当蒙古俺答部落逼近京城，朝廷上下一片慌乱，无人敢发声之时，赵贞吉挺身而出，大声疾呼反对与敌议和，提出了系列应对策略，包括请求皇帝自我反省、表彰忠臣、广开言路等，这一举动赢得了皇帝的初步赞赏，被提拔并赋予重任。然而，这也让他与权臣严嵩之间的矛盾骤然升级。
在执行皇帝赋予的任务时，赵贞吉遭遇了严嵩的暗中阻挠，特别是当他试图督战鼓舞士气时，严嵩故意不予配合，甚至通过篡改圣旨、拖延时间等方式，使赵贞吉的行动处处受限。最终，赵贞吉因未能如愿取得督战权，且在汇报时被严嵩乘机进谗言，遭受了严厉的惩罚，包括被下诏狱、廷杖，最终被贬谪至遥远的广西荔波。这一路上的艰难与屈辱，几乎使赵贞吉身心俱疲，幸得友人相助才得以安顿。