正德四年（1509年），31岁的沈九娘被唐伯虎赎出并结婚，二人终成眷属，过上了一段虽清苦却相濡以沫的生活。次年生育一女名“桃笙”。
婚后，因苏州水灾，唐伯虎卖画艰难，一家人的生活全靠沈九娘卖艺苦苦支撑。正德十一年（1516年），沈九娘积劳成疾，因病去世，此时唐伯虎47岁。
唐伯虎的绘画世界丰富多彩，山水画如诗意的画卷，人物画似灵动的诗篇，花鸟写意画则宛如大自然的欢歌。其花鸟画并非传统院画的工整艳丽，亦有别于沈周的浑厚、文徽明的秀雅，独有一种活泼潇洒、生机盎然且真实可感的韵味。
王世贞曾在《跋唐伯虎写生册》中感慨：世人皆言徐熙画风之野逸，胜过黄筌富贵艳丽之格，品格高下，一望便知。而在这吴中人才辈出之地，画坛翘楚当数沈周先生，唐伯虎亦堪称紧随其后的一流高手。
艺术价值极高。那画面中，构图简约清朗，仿佛是为观者打开了一扇通向宁静与美好的窗。层次分明，疏密有致，恰似一首精心谱写的乐章。用笔清隽，纤而不弱，力而有韵，刚柔相济之美尽显其中。墨色淋漓多变，和泽有神，如灵动的精灵在纸面跳跃。意境平淡朗逸，清雅幽丽，超凡脱俗，宛如梦幻之境，令人心驰神往。
这些画作承载着历史的厚重。它们是明代社会风貌与文化氛围的生动写照，宛如时光的镜子，映照着那个时代的繁华与沧桑，唐伯虎的画作犹如珍贵的明珠，其价值不仅在于市场价格的高昂。
唐伯虎的山水画，或展现雄伟险峻的重山复岭、楼阁溪桥，或描绘四时朝暮的江山胜景，亦有亭榭园林和文人逸士的悠闲生活。其山水人物画，大幅气势磅礴，小幅清隽潇洒，题材丰富多样，画风雄浑与潇洒兼具。他全心投入艺术创作，字画渐受关注喜爱，与沈周、文徵明、仇英并称“吴门四家”，书法别具一格。
唐伯虎的生活十分凄苦，晚年更是穷困潦倒，病魔缠身，作画力不从心，依靠好友祝枝山、文徵明等人的接济度日。
好友王宠也时常接济，并与他艺术交流切磋。唐伯虎的女儿嫁给王宠之子王阳，女儿出嫁后，唐伯虎便皈依佛门，号“六如居士”。“六如居士”这一称号来自《金刚经》的最后一句：“一切有为法，如梦幻泡影。如露亦如电，应作如是观。”
唐伯虎性傲清高，坚持“闲来写幅丹青卖，不使人间造孽钱”。嘉靖二年十二月（1524 年 1 月）初二，唐伯虎病逝，享年 54 岁，去世时家徒四壁，后事由祝枝山帮忙处理，葬于桃花庵附近。