宁王朱宸濠叛乱，王琼请武宗令南和伯方寿祥，率领操江部队防守南京，南赣巡抚王守仁、湖广巡抚秦金各自率领自己的部队开往南昌，应天巡抚李充嗣镇守京口，淮扬巡抚丛兰扼守仪真。奏章递上后，武宗心里想要御驾亲征，君臣争议了三天还决定不了，大学士杨廷和催促武宗早作决定，武宗最后还是下诏亲征，让王琼与杨廷和等人在北京坐镇。在此之前，王琼既对朱宸濠所为早有察觉，特举王守仁出任南赣巡抚，以兵部请旨，准王守仁“便宜提督军务”，并放权让他见机行事，提督军务。等朱宸濠造起反来，地方上报朝廷知道后，满朝大臣心里惴惴不安，王琼说：“大家不用担心，我任用王伯安到赣州去，正是为了现在这件事，反贼马上就会拿下的。”
王琼很有才能，并善于结交权贵，他恭敬地侍奉钱宁、江彬等人，由此得到施展才干的机会，他递上去给皇上的建议、请求一经提出就能得到批准，他能在兵部多次立功，也是借了江彬等人的力量。陆完倒台后，他取代陆完做了吏部尚书，王琼忌妒彭泽平定流贼，名望超过了自己，就勾结钱宁，用重罪中伤彭泽。又把云南巡抚范镛、甘肃巡抚李昆、副使陈九畴诬陷下狱，一时间朝廷内外官员大多害怕王琼，而杨廷和也因为王琼所行赏罚大多得到武宗发自内宫的批复诏书，不经过内阁，所以无能为力。
世宗继位，谏官前后不停地揭发王琼，他被关进了都察院的监狱，于是竭力攻击杨廷和，世宗这下更认为他不正直，就交由大臣们议论，结果以触犯结交皇上左右侍卫的律令应判处死刑，改为让他充军庄浪，王琼又上诉说自己年老，因而被改派到绥德充军。
张璁、桂萼、霍韬掌权后，因为王琼与杨廷和有仇，就推荐了他，然而世宗并没有听从他们。边境上有战事，桂萼等人坚决请求任用王琼，没有成功，但世宗也怜悯王琼年迈多病，就让他返回家乡做个平民。御史胡松因为弹劾桂萼被贬官外放，他的同僚周在请求饶恕胡松，也被关进了诏狱，桂萼又一次说到王琼以前批评过杨廷和，所以满朝大臣一齐起来排斥他，世宗于是命令让王琼官复尚书，等候任用。