张居正被籍家，人们纷纷落井下石，神宗召回了一大批当初反对张居正的人。当时，很多朝臣都以诋毁张居正为自己捞取名利，而王锡爵却上书当权者，指出：张居正为相时干了很多有益的事，是有政绩的，不应该全盘否定。认为“江陵相业亦可观，宜少护以存国体。”王锡爵以礼部尚书衔兼文渊阁大学士入内阁，一上任便奏请神宗：疏远谄媚之臣，禁止钻营求官，戒除虚浮，节约开支，广开言路。这些建议均被采纳，并受到神宗的褒奖。
群臣纷纷上书请神宗早立皇储，以定国本，神宗皆不听，王锡爵上疏建议神宗“勤御朝讲，日亲大臣，经常披阅章疏而早定根本”，神宗“温旨报闻”。神宗驾御毓德宫，召内阁辅臣进见，神宗牵着皇长子的手，用以说明他们父子二人关系很融洽，没有废长立幼的意思，大臣们连忙跪拜。神宗于是手谕各大臣：“伦序已定，朕何敢私？特以皇长子羸弱，待十年后，大典并行。”
申时行、许国、王家屏相继离开内阁，宰辅乏人，神宗遂又召王锡爵回朝，拜为首辅。此前，神宗曾答应于二十一年春举行册立大典，朝臣们都在拭目以待。王锡爵密请皇上早做打算，神宗想出新的拖延理由，将三位皇子并封为王，数年后，如果皇后仍未生育，再行册立。王锡爵顺从地奉诏拟旨，提出了“三王并封”之说。即将长子常洛、三子常洵、五子常诰同时封为藩王，虚太子位以待。此说一出，举朝哗然，大臣们把矛头直指王锡爵，群臣弹劾之章如雪片般飞至，造成内阁与部臣间的矛盾日益激化。一次，王锡爵对顾宪成抱怨：“当今所最怪者，庙堂之是非，天下必欲反之。”顾宪成立即反唇相讥道：“吾见天下之是非，庙堂必欲反之耳！”后迫于公论，神宗不得不取消“三王并封”。
皇太后生辰，神宗接受群臣朝贺后，独召王锡爵于暖阁，王锡爵再次力请早定国本，神宗说：“中宫有出，奈何？”锡爵言道：“此说在十年前犹可，今元子已十三，尚何待？况自古至今，岂有子弟十三岁犹不读书者。”神宗听了很感动，终于下诏，请皇长子出阁读书，礼节依太子出阁的旧制，举朝上下一片欣慰。