吕后掌权时，外戚的许多吕姓都被封了王，总揽朝政大权，打算劫持少帝，篡夺刘氏天下。陈平很担忧，但力所不及，又怕祸及自身，于是常静居深思，考虑对策。陆贾前去问候，没有通报就直接走进房中，当时陈平正在思索问题，没有看见。陆贾指出陈平担心诸吕篡权，少主危殆的事实，进言说：“国定安定时，要留意丞相；国家危险，要留意将军；将相和睦，人民就会归顺朝廷。”因而建议陈平结交周勃，以保护社稷。
陈平采用陆贾之计，献五百金为周勃祝寿，周勃亦投桃报李，从此将相深交，吕氏的阴谋因此一再受挫。为了感谢陆贾，陈平以“饮食费”为名，送了他一百名奴婢，五十辆马车，五百万钱，陆贾用这些财物在公卿中游说，名声大震。在诛灭吕氏，拥立文帝的过程中，出力颇多。
诛灭吕氏后，文帝即位，通告诸侯和四方边境之国，广施盛德。当时，赵佗已趁机自封为“南越武帝”，汉文帝派人修复赵佗先人在正定的坟墓，增设守墓之人，按时祭祀，并厚待赵佗尚在中原的兄弟，同时寻觅可以出使南越的人，陈平等人举荐陆贾，文帝同意。
陆贾第二次出使南越，见赵佗后，宣示文帝诏书，赵佗表示愿意放弃帝号，去除僭越的各项礼仪，永为藩臣，地位如同诸侯，陆贾不辱使命，回朝禀报，文帝非常高兴。
陆贾，学本儒家，曾向刘邦提出“逆取顺守，文武并用”的统治方略，倡导儒学，同时辅以黄老“无为而治”，其受刘邦之命，总结秦朝灭亡教训，陆贾把儒家的仁义与道家的无为之教结合在一起，对汉初黄老政治产生一定的影响。着书有《新语》12篇，《汉书·艺文志》着录有《陆贾》23篇，此外《汉书·艺文志》中还有《楚汉春秋》9篇。