杨广即位后，薛道衡从地方上回到京师，当时的隋炀帝对薛道衡尚有一丝爱慕之心，本打算委以秘书监显职，但薛道衡不识时务，写了一篇《高祖文皇帝颂》奏上。薛道衡高估了皇帝的心胸，最要命是高估了自己的分量。隋炀帝看了以后，大怒，对大臣苏威说：“道衡至美先朝，此《鱼藻》之义也。”。《鱼藻》是《诗经》中的一篇，据《诗序》讲，此诗通过歌颂周武王而讥刺周幽王。薛道衡是否有此意不得而知，但隋炀帝猜忌心很强，他岂能容忍别人把自己和周幽王联系在一起，由此便产生了杀害薛道衡之心。
当时，薛道衡的朋友司隶刺史房彦谦，觉察到隋炀帝对薛道衡的歹意，就劝薛道衡杜绝宾客，闭门自守，以求保全，但薛道衡却不以为然。有一次，朝臣们在一起讨论新令，争论不已，薛道衡就说：“向使高颖不死，令决当久行。”薛道衡的文人气太重，出语尖刻，当下有人受不了，就密报了隋炀帝。
高颖在杨广与杨勇争夺太子之位的斗争中站在杨勇一边，薛道衡公然讲崇敬高颖的话，隋炀帝岂能容忍。当时正好是大臣裴蕴担任御史大夫，他知道炀帝讨厌薛道衡，就上奏弹劾，说：“道衡负才恃旧，有无君之心。见诏书每下，便腹非私议，推恶于国妄造祸端。论其罪名，似如隐昧，源其情意，深为悻逆。”这真是欲加之罪，何患无辞，隋炀帝览奏大喜，称赞裴蕴说：“公论其逆，妙体本心。”下令将薛道衡逮捕审讯，最后逼令自尽。
薛道衡，从少时就是一个用心于文章字句之间的人，他