李世民东征洛阳王世充，罗士信率部围攻慈涧，王世充之子王玄应前来救援，交战时，王玄应被罗士信刺落马下，幸被部将救回，后来，罗士信攻取硖石堡，进围千金堡。千金堡守军坚守不降，并大骂罗士信，罗士信连夜派一百多人怀抱几十个婴儿到千金堡下，让婴儿啼哭呼叫，诈称：“从东都来投罗总管。”又故意道：“我们弄错了，这是千金堡！”然后离去。守军以为罗士信已经撤离，城下是洛阳来的百姓，便出兵追赶，罗士信已在路边埋伏，趁机冲入堡内，将堡中守军屠杀殆尽。王世充投降，洛阳平定，罗士信因功被封为绛州总管、剡国公。
李世民征讨刘黑闼，命王君廓戍守洺水城，贼军攻势凶猛，城四旁皆有河，宽广五十馀步，刘黑闼又于城东北筑两个甬道攻城，李世民率唐军三次增援，都被刘黑闼挡住，无法靠近城池。李世民害怕王君廓守不住城池，召集众将商议，李世积说：“若刘黑闼的甬道直达城下，城必然守不住。”李世民便问众将道：“谁愿前去代替王君廓守城？”罗士信挺身而出说：“我愿守”。李世民于是任命罗士信前往守城，李世民登上洺水城西南方的高坡，以旗语招引王君廓，王君廓率军力战，突围而出，罗士信趁机率二百人入城，代替王君廓守城。
此时，天降大雪，刘黑闼昼夜攻城，唐军也无法增援，洺水城破，罗士信被俘。罗士信面对刘黑闼的招降，宁死不屈，最终遭到杀害，年仅二十三岁。李世民得知后非常悲伤，以重金赎回他的遗体，将他安葬，并赐谥号为勇。
罗士信早年曾得到裴仁基的礼遇，有感于他的知己之恩，裴仁基父子因谋刺王世充失败，在洛阳被杀。罗士信随李世民平定洛阳后，出资收敛裴仁基父子，把他们葬在北邙山上，还道：“我死后，也要葬在此墓旁。”后来果然如愿。
《隋唐演义》等古典小说中，罗士信的事迹基本与正史吻合，只是增加了罗士信早年与秦琼结义，后来为了保护秦母反出山东等情节。《说唐》中虽没有罗士信，但是小说中的虚构人物罗成，就是以罗士信为历史原型的，而在《大唐秦王词话》中，提到“罗成，字士信”，认为罗成就是罗士信。