随秦王李世民平定宋金刚，复封新城县公，迎娶寿光县主为妻，迁秦王府骠骑将军；随军平定王世充，擒杀窦建德，因功进爵郢国公，拜中书侍郎，检校侍中，成为宰相，兼任天策府司马，深受李世民的器重。
李世民发动玄武门之变，成为皇太子，以为太子詹事。不久，李世民继位，是为唐太宗，任命宇文士及为中书令，由于宇文述镇守西北之功，故李世民有意让他继续管理西北故地。检校凉州都督，当时突厥数次入侵，宇文士及威惠并施，盛陈兵卫，礼贤下士，深得民心，征为殿中监，因病外放为蒲州刺史。
后来，唐太宗召宇文士及回朝，任命为右卫大将军，经常召入内宫，半夜方才放出。即使恰逢休沐日，唐太宗也会派人驰马来召，但他生性谨慎，对于在宫中的事情，回家后从不向妻子透漏，唐太宗册封他一子为新城县公。
唐太宗曾在宫中观赏，指着一棵树道：“这是嘉木啊！”宇文士及便大加赞美，太宗正色道：“魏征常劝我远离佞人，我一直不知道指的是谁，如今知道了。”宇文士及谢罪道：“宰相经常犯颜直谏，弄得陛下手足无措。我有幸在您身边，不稍微将就一点。您虽贵为天子，又有什么乐趣呢？”
担任右卫大将军七年后，再次担任殿中监，加金紫光禄大夫。当他病重时，唐太宗亲自前去探视，流涕不止，宇文士及病逝，追赠左卫大将军、凉州都督，陪葬昭陵，谥号为恭。黄门侍郎刘洎奏道：“士及生活奢侈，不应赐谥为恭。”最终，谥号为纵。