后来，李承乾又私引突厥人，相互狎昵，而且不许宫中仆役轮休，于志宁再次进谏：“东宫仆役都有父母儿女，不许他们休息，有失宽厚仁爱。达哥支等突厥人，人面兽心，难以教化，把他们引进内室，甚为不妥。”李承乾大为恼怒，暗中派刺客刺杀于志宁，刺客不忍下手，于志宁这才得以幸免。唐太宗废李承乾为庶人，东宫官属除于志宁之外全都获罪，唐太宗还抚慰他道：“听说您多次劝谏，承乾不听您的，所以到了这个地步。”不久，唐太宗立晋王李治为太子，再次任命于志宁为太子左庶子。
唐太宗去世，太子李治继位，是为唐高宗，于志宁改任侍中，加封光禄大夫、燕国公，成为宰相，并监修国史。洛阳百姓李弘泰诬告太尉长孙无忌谋反，唐高宗命将其即刻斩首，于志宁劝道：“春季不宜行刑，而且诬陷谋反不是十恶不赦的大罪，请按律法等秋分后再判决。”高宗采纳。不久，于志宁被任命为尚书左仆射、同中书门下三品，又兼太子少师。
唐高宗废黜王皇后，改立武则天为皇后，太尉长孙无忌、右仆射褚遂良坚决反对，司空李积暗中支持，而于志宁则一言不发，并未表态。于志宁改封太子太傅，于志宁请求退休，唐高宗便解除他尚书左仆射之职，任命他为太子太师、同中书门下三品。
不久，许敬宗诬陷于志宁党附太尉长孙无忌，贬为荣州刺史，改任华州刺史，年老请求退休，获得批准，病逝时终年七十八岁，追赠幽州都督，谥号为定。