裴休累官户部侍郎，充任诸道盐铁转运使，各藩镇设置邸阁储存茶叶待价出售，以此获利。而对商人的其他货物，则额外强征赋税，严重损害客商、行人的利益。裴休根据时势，建议：“允许各镇储茶，但不可擅自对商人收税。”又建议将开发“山泽宝冶”的权力也收归盐铁使所有，颇有政绩，又转为兵部侍郎兼御史大夫，仍领盐铁使之职。奉命守礼部尚书，进阶金紫，至少在此前，裴休已获封河东县开国子。
裴休升任同中书门下平章事，仍领盐铁使，关于“时政记”的修撰，他建议将所有奏事对问宰相，以达到记事精详，并无遗漏，进而使史官得以“直书”的目的，此事得宣宗允准。其后累调为中书侍郎，裴休为相共五年。
唐宣宗命裴休畅所欲言，对政事提出建议，裴休请求宣宗尽早立太子，宣宗说：“如果立皇太子，那朕就将成为闲人了。”裴休因此不敢再提此事。二月，裴休称病请辞，宣宗不许。裴休罢相，带同平章事衔出任检校户部尚书、汴州刺史、御史大夫、宣武军节度使，进阶金紫光禄大夫、上柱国，以守太子少保之职分司东都。裴休被起任为检校户部尚书、潞州大都督府长史、御史大夫，充任昭义节度、潞磁邢洺观察使，再加检校吏部尚书，转任太原尹、北都留守、河东节度观察等使。
以原职调任凤翔尹、凤翔陇右节度使，后任检校尚书右仆射兼江陵尹、御史大夫，充任荆南节度观察处置等使。入朝担任户部尚书，累官至吏部尚书、太子少师。裴休逝世，享年七十四岁，追赠太尉。