公元580年，尉迟迥起兵反叛，杨坚让韦孝宽去平叛，各路大军都猥琐不敢前进。
杨坚只能又派崔仲方去监军，结果他也不敢去。
还有郑译、刘昉之类的将领，一个个的都是不敢上。
于是高颎主动请缨，杨坚很高兴，派高颎前去指挥。
到了前线之后，高颎命人架设浮桥，准备渡河作战。
尉迟惇在上游放火船企图烧掉浮桥，好在高颎早有准备，用土狗（土墩子）挡住了火焰。
而后，高颎率军渡河并且烧掉了浮桥。
没错，他也学韩信，玩背水一战，但是和其他大多数玩背水一战都输得很惨的人不同，高颎他赢了。】
...
“呵呵，就知道学朕的兵仙！”汉高祖刘邦冲韩信笑了一下。
韩信也尴尬的回了一笑。
...
【随后，大军来到了邺城，要和尉迟惇进行决战。
这一战，我感觉跟韩信的背水一战也有些类似。
韦孝宽率先出击，但是攻击受挫后，就准备后撤。
高颎找来其他将领商量了一下，准备先射那些观者，以此造成混乱，好趁势进攻。
说真的，我不是明白，观者是干嘛的？是看热闹的普通民众？还是在一旁列阵等待出击的士兵？又或者是观战的官员？
果然，那些观者被射了之后，顿时就纷纷躲避，造成了很大的混乱
宇文忻趁机高呼叛军败了。
这一下，己方士气大振，叛军方更加混乱。
就这样，一场叛乱只用了68天就彻底平定。
当高颎回师之后，杨坚十分的开心，封其为柱国，县公，丞相府司马，并将御帐都赐给了高颎。
公元581年，杨坚废周建隋。
高颎被任命为尚书左仆射，成为首相，又封渤海郡公。
但高颎懂得进退，主动辞官，并推荐苏威当首相。
隋文帝想要成全高颎的美名，答应了他，但是就过了几天，他又以推荐人才应该赏赐为由，让高颎官复原职，并且担任左卫大将军。
朝堂北边有一棵大树，高颎平时就喜欢坐在这里办公，宫里的主事想要砍掉这棵树，隋文帝特别交代，不准砍，高颎喜欢。
隋文帝对高颎的信任是可见一斑。
自隋朝建立之后，隋文帝打算修订律法，这事就是由高颎主持，他以北齐的律法为原型进行了修改，废除了很多残忍的刑罚手段。
公元582年，因为长安城长期遭到战乱的冲击，已经破败不堪，隋文帝命高颎，苏威主持在旁边修建了大兴城，成为隋朝的都城。大兴城的很多规划和建筑都是由高颎亲自决定的。