在此期间，萧何与夏侯婴前去劝降镇守胡陵的泗水郡监平，平于是举城投降。然而，刘邦在攻打丰邑时却两次未能攻下。后来项梁击杀景驹、秦嘉后停驻在薛县。刘邦听说后前去拜见项梁，项梁给刘邦增拨了士卒五千人和五大夫爵位的将领十个。刘邦回去后再次领兵进攻丰邑，终于攻陷了该城，雍齿逃奔魏国。
4. 西进灭秦
项梁死后，楚怀王与众将约定：谁先攻入秦都咸阳，谁就可以在关中称王。刘邦率军西征，秦王子婴元年（公元前207年）十月，刘邦率大军兵临咸阳城下。秦王子婴设计杀了奸相赵高后向刘邦投降。刘邦进入咸阳后想在此留住享受宫中的富贵生活，但在樊哙、张良的劝谏下最终下令封存宫中贵重宝物和府库回军驻扎在霸上。
在随刘邦进入咸阳的将领们都争先奔向储藏仓库瓜分金帛财物时，唯独萧何先去把秦朝丞相和御史大夫保管的法律诏令以及各种图书文献收藏起来。这些资料使刘邦对天下的关塞险要、户口多寡、形势强弱、民众疾苦等情况了如指掌为制定正确的方针政策和律令制度找到了可靠的根据对日后西汉政权的建立和巩固起到了巨大的作用。
5. 立为汉相
刘邦率先攻入咸阳后不久项羽也率军入关并在同年二月自封为西楚霸王占有梁、楚九郡之地建都彭城（今江苏徐州）。项羽背弃楚怀王的约定改立刘邦为汉王统辖荒远偏僻的巴、蜀、汉中之地建都南郑。又把关中地区分封给三名秦朝降将分别为：雍王章邯、翟王董翳、塞王司马欣目的是围堵刘邦。
刘邦很生气想谋划攻打项羽。周勃、灌婴、樊哙都劝阻刘邦萧何进谏说：“虽然在汉中为王不好但不是比死好些吗？”刘邦说：“怎么会死呢？”萧何说：“现在兵士不如人家多开战百分之百会失败除了死还能如何？《周书》说‘天给予却不去接受反会遭受其害。’话说‘天汉’这个名称非常美好。能够在一人之下受委屈却在万乘诸侯之上伸张其志的是商汤、周武这样的王者。臣希望大王在汉中称王休养百姓招致贤才收用巴蜀的财力回军平定三秦就可以谋取天下了。”刘邦这才应允于是前去就国任命萧何为丞相。
6. 保举韩信
汉元年（公元前206年）八月刘邦发动还定三秦之战击退雍王章邯的兵马一路势如破竹不到一个月便控制了三秦地区的形势。在此期间萧何以丞相的身份留守后方负责收服巴蜀镇守安抚发布政令告谕百姓为在前方作战的军队供给粮食。