在起义的过程中，各路起义军逐渐形成了一些较为强大的势力。刘福通领导的红巾军在北方与元军进行了多次激烈的战斗。1355 年，刘福通拥立韩山童之子韩林儿为小明王，建立了宋政权，以亳州为都城。宋政权的建立，标志着红巾军有了统一的领导核心，起义进入了一个新的阶段。
刘福通派出三路大军北伐，试图推翻元朝统治。东路军由毛贵率领，一度打到了山东济南；中路军由关先生、破头潘率领，攻向山西、河北；西路军由李喜喜、白不信率领，进入陕西。红巾军的北伐给元朝统治带来了沉重的打击，使元朝的统治陷入了极度的恐慌之中。
然而，红巾军的北伐也遭遇了挫折。由于各路大军之间缺乏有效的配合，加上元朝政府调集重兵进行围剿，北伐最终失败。但红巾军的英勇斗争，极大地消耗了元朝的有生力量，为其他起义军的发展创造了有利条件。
在南方，朱元璋的势力逐渐崛起。他采取了“高筑墙，广积粮，缓称王”的策略，在发展自身实力的同时，避免过早地成为元朝政府的主要打击目标。朱元璋注重招揽人才，整顿军纪，发展生产，使得他的军队战斗力不断增强。
1356 年，朱元璋攻占集庆路（今江苏南京），改名应天府，并以此为根据地，不断向外扩张。他先后击败了陈友谅、张士诚等其他起义军势力，统一了江南地区。
陈友谅原本是徐寿辉手下的大将，后来他杀害徐寿辉，自立为帝，建立了大汉政权。陈友谅的势力强大，拥有众多的兵力和精良的装备。他与朱元璋在鄱阳湖展开了一场决战，最终朱元璋以少胜多，击败了陈友谅。
张士诚在苏州建立了大周政权，他控制了江浙一带的富庶地区，但由于其缺乏进取之心，最终被朱元璋所灭。
在元末农民起义的浪潮中，元朝政府的统治摇摇欲坠。内部的政治斗争不断，皇帝频繁更迭，无法形成有效的应对策略。元朝的军队在长期的战争中消耗殆尽，财政陷入困境，无法支撑对起义军的大规模镇压。
1367 年，朱元璋以“驱逐胡虏，恢复中华”为号召，派遣徐达、常遇春率领大军北伐。北伐军一路势如破竹，相继攻克了山东、河南、河北等地。1368 年，朱元璋在应天府称帝，建立明朝，年号洪武。同年，明军攻入大都（今北京），结束了元朝在中原的统治。