执政经历：
讨伐孙綝：孙綝权倾朝野，孙休恐其发动变乱，多次加以赏赐。孙綝向张布抱怨孙休对自己不尊重，甚至想废帝另立新君，张布告知孙休后，孙休表面顺从，暗中与辅义将军张布、左将军丁奉商量在腊祭集会上将其斩杀。12月8日，孙休成功处死孙綝，并诛杀其三族。
谪迁孙亮：永安三年（260年），会稽郡谣传孙亮将回朝作天子，且孙亮的宫人告发他让巫师祷告祭祀，祷词有凶恶言辞。有关主管官员将此事报告孙休，孙亮被贬为候官侯，被遣送到新封地，半路上孙亮自杀。
宠信旧臣：孙休酷爱读书，想与博士祭酒韦曜、博士盛冲讨论学问，但张布因担心二人说出自己过错进行劝谏，孙休最终废止了与他们讨论学问的行动。
内忧外患：永安六年（263年），吴国交趾太守孙谞贪婪残暴，引发百姓叛乱，交趾叛吴降魏，使吴国完全处于魏的包围之中。同年蜀国因魏国征伐来使告知吴国，孙休派遣丁奉等将领出兵救援，但因蜀主刘禅投降魏国而停止行动。之后吴国分拆武陵郡置天门郡，让越骑校尉钟离牧暂代武陵太守以应对蜀国灭亡后的局势。
军事行动：永安七年（264年），孙休派兵向西挺进，巴东守将罗宪实力薄弱，派参军杨宗突围向安东将军陈骞告急并给晋公送去印缓和人质。孙休大怒，派镇军陆抗等人率三万兵士增援包围罗宪。4月，魏国将领王稚渡海袭击句章，掠取人员财物。7月，海盗攻破海盐，杀死司盐校尉骆秀，孙休派中书郎刘川发兵至庐陵，豫章郡百姓张节等人叛乱。吴国进攻包围罗宪近6月，后因晋王派遣荆州刺史胡烈率步骑兵二万人攻打西陵以救援罗宪，吴国军队于7月撤退。同年，吴国再分交州设置广州。
去世：永安七年（264年），孙休卧病不起，口不能言，用手书叫丞相濮阳兴入内，让太子出来拜见，拉着濮阳兴的手臂，手指着太子托付给他。同年9月3日，孙休去世，谥为景帝，群臣尊朱皇后为皇太后。
孙休在位期间，昌明文教，设太学博士制度，诏立五经博士，以推崇宏盛的教化；重视农桑，颁布良制，嘉惠百姓，促进了东吴的繁荣。但他后期宠信奸佞，任人唯亲，也导致了一些问题。其一生在东吴的政治、文化、军事等方面都产生了一定的影响。”