此段历史发生在公元1521年至1572年，主要讲述嘉靖和隆庆两个皇帝时期，尤其是嘉靖年间，前期嘉靖大礼仪、睿智改革，有点中兴味道，但是后来重用严嵩等，又崇尚成仙长生，不再上朝，朝政荒废，国内形势急转，着名的电视剧大明王朝1566就是讲的嘉靖末年的各类弊病和朝内斗争。
这个时期，世界历史上，1524年，西班牙印度等地事务院成立，成为西班牙王室统治殖民地的最高机构。1526年，突厥化的蒙古人帖木儿的后裔巴布尔在印度建立封建专制王朝莫卧儿王朝，统治印度多达331年。1533年，西班牙殖民者F.皮萨罗征服印加帝国（今秘鲁境内）。1534年，英国国会通过至尊法案，国王集国家领袖和宗教领袖为一体。1534年，日本“战国三杰”之一织田信长出生。1536年，西班牙入侵智利。1538年，西班牙占哥伦比亚。1545年，被韩国吹捧为“亚洲第一武将”的李舜臣出生。1549年，西班牙占阿根廷。1565年，西班牙入侵菲律宾，并于1571年灭掉菲律宾吕宋国。1566年，荷兰爆发尼德兰资产阶级革命，这是历史上第一次成功的资产阶级革命，革命后建立了对历史影响深远的资产阶级共和国，即荷兰共和国。1569年，波兰、立陶宛在卢布林合并，成立立陶宛大公国。
《大明王朝1566》嘉靖定场诗道：练得身形如鹤形，千株松下两函经。我来问道无馀说，云在青霄水在瓶。这首诗即表现了嘉靖醉心修道，又准确描述了其为君之道。
话说朱厚照受江彬这些人诱惑，胡乱作为突然驾崩后，太后老人家发话了，一道懿旨下来，江彬这家伙就在菜市口被咔嚓了，家里抄了个底朝天，金子堆得跟小山似的，数了数，七十个大箱子，每个里头足足一千五百两；银子也不少，二千二百箱，亮闪闪晃人眼。还有那数不清的珠宝、首饰、宝贝玩意儿，看得人眼花缭乱。
这一天，太后把杨廷和这些个大臣们召来开会，传达了老皇帝的遗愿，说要立兴献王厚熜当接班人。转眼到了夏天四月，孝宗皇帝的堂弟兴献王佑杭的儿子厚熜，风尘仆仆赶到京城，往龙椅上一坐，就成了咱们世宗肃皇帝。新官上任三把火，他老人家发话，明年就是嘉靖元年啦，还命令礼部赶紧商量怎么给兴献王搞祭祀大典。
杨廷和这些大臣们合计着，得给孝宗皇帝当爹，兴献王和他妃子就成了皇叔皇婶，还让益王的儿子崇仁接了兴献王的班。世宗皇帝一听，不乐意了：“爹妈还能这么换来换去的？再议！”世宗铁了心要认兴献王当爹，孝宗皇帝只能降级成皇伯父了。这时候，俩进士张璁和桂萼挺会来事儿，顺着世宗的意思上了个奏章，世宗一看，大喜过望，直接给他们连升几级，成了学士。
大学士杨廷和、蒋冕他们可不干了，据理力争，结果世宗不听，他们一气之下，卷起铺盖回家养老去了。毛纪、石瑶、丰熙、马理这些忠臣继续上书劝谏，世宗还是俩字：“不听！”这下可好，何孟春、王元正、杨慎等二百多号人，齐刷刷跪在左顺门，高呼高皇帝、孝宗皇帝的名字，那声音，穿透宫墙，直达天际。