天命三年（1618年）四月十三日，努尔哈赤以七大恨告天，宣布对明朝开战，率军两万人向抚顺发起进攻。途中遭遇大雨，努尔哈赤意图撤退，但代善力劝道：“我们与明国长久以来维持和平，只因明国无道才兴兵讨伐。如今到达其境内却撤回，是要继续与明国和好，还是要结成仇敌？我们的军队已经远道而来，还能隐瞒吗？虽然下雨，我们的军士都备有雨衣，弓箭也有防雨措施，不必担心打湿。而且这场雨会让明人产生懈怠之心，正是出其不意的好时机。”努尔哈赤听从了代善的意见，奇袭旅顺，取得了胜利。
随后，代善得知明朝总兵张承荫等率万人来追击，准备与四贝勒皇太极一同迎战。努尔哈赤起初认为没有必要，但代善坚持认为：“如果我们默默地撤回，明军必然会认为我们害怕不敢作战。”最终，在明军撤退之时，代善和皇太极率军追击，取得了胜利，张承荫等明军将领被杀，仅有三百人逃脱。
天命四年（1619年）三月，明朝发动四路大军进剿努尔哈赤。代善率军迎战孤军深入的西路明军，该路明军由杜松率领，有两万驻扎在萨尔浒山，杜松本人则率一万明军进攻界凡城。代善原本计划右翼四旗攻吉林崖，另外四旗监视萨尔浒山，但努尔哈赤调整了策略，先集中六旗兵力歼灭萨尔浒山的明军，然后再集结八旗兵力攻击吉林崖的明军。在代善的指挥下，后金军大获全胜，斩杀了杜松等明军将领。
随后，代善又在尚间崖和斐芬山同北路明军马林所率的军队激战，将其击溃，并击杀明将潘宗颜等。最后，代善与皇太极在阿布达里冈迎战刘綎所率的东路明军，再次大获全胜。随后，代善在瓦尔喀什之野与阿敏会合，再次击败明军，斩杀刘綎等将领。紧接着，他又在富察之野击败朝鲜军，迫使朝鲜将领姜弘立投降。
在整个萨尔浒之战中，代善始终担任副统帅的角色，提出了一系列重要的战略建议，为后金的胜利做出了不可磨灭的贡献。同年，代善还随努尔哈赤攻克铁岭，击败并擒获了前来支援明朝的蒙古内喀尔喀台吉宰赛等人，并最终灭掉了叶赫部。
三、被废太子
天命五年（1620年）九月，代善的家庭问题开始影响到他在努尔哈赤心中的地位。由于代善偏爱继妻纳喇氏，并虐待原配李佳氏所生的儿子，导致儿子硕讬离家出走，甚至传言他已经叛逃到明朝。代善五次、六次请求努尔哈赤，表示如果儿子真的叛逃，愿意亲手处决他，并愿意杀掉继妻以示清白。努尔哈赤调查后并未发现实据，因此没有追究硕讬的责任。