崇祯十年（1637年），史可法被任命为佥都御史，负责巡抚安徽的安庆、庐州、池州、太平以及河南的光州、光山、固始、罗田，湖北的蕲州、广济、黄梅，江西的德化、湖口等地。正月，农民军从安庆石牌突围而出，转移到桐城驻扎。参将潘可大率军击败了农民军，迫使他们逃往庐、凤两地，但在途中再次遭遇庐、凤两地军队的阻截，不得不退回桐城，并在周围地区进行抢掠。史可法与潘可大联手围剿，农民军被迫撤退至庐江，随后史可法与左良玉在枫香驿再次击败农民军。三月，潘可大与副将程龙在攻打宿松的战斗中阵亡，农民军则分出一部分力量组成新的部队，号称“摇天动”，合计约有八营超过二十万人，分别驻扎在桐城附近的练潭、石井、淘冲等地。总兵官牟文绶、刘良佐率军在挂车河击败了这些农民军。
崇祯十一年（1638年）夏天，由于长时间未能平定农民军，史可法受到了朝廷的责罚，被命令戴罪立功。
崇祯十二年（1639年），史可法因岳父去世而离职。服丧期满后，他被任命为户部右侍郎兼右佥都御史，接替朱大典总管漕运，并巡抚凤阳、淮安、扬州等地。在此期间，史可法积极整顿漕运系统，弹劾罢免了三个督粮道，并增设漕储道一人，努力疏通南河，显着改善了漕运状况。此外，他还被调任南京兵部尚书，参与机密政务。鉴于军队长期缺乏训练，战斗力低下，史可法上奏提出了八条改革建议，以期提升军队的战斗力。
三、拥立福王
崇祯十七年（1644年），当史可法得知李自成的大顺军正在进攻北京时，他迅速率领军队北上勤王。然而，当军队到达浦口时，传来了北京沦陷和崇祯帝朱由检自缢的消息。史可法悲痛欲绝，面向北方痛哭，甚至以头撞击柱子，鲜血直流。
随后，史可法为崇祯帝发丧，并着手讨论新君人选。张慎言、吕大器、姜曰广等人提议拥立福王朱由崧，但同时指出了朱由崧的七个缺点：贪财、淫乱、酗酒、不孝、虐待下属、不读书、干预官吏。史可法也认同这些观点。不过，凤阳总督马士英却与阮大铖密谋，坚持认为按照辈分和顺序，福王朱由崧应该是最合适的继承人。马士英写信给史可法，强调了这一点。尽管史可法列举了朱由崧的诸多不足，马士英还是联合了诚意伯刘孔昭、镇将刘泽清、刘良佐、高杰、黄得功等人，强行将朱由崧护送到仪真，史可法只好接受这一事实。
朱由崧到达南京后，先拜访了孝陵和奉先殿，随后居住在内守备府。大臣们纷纷前来朝见朱由崧，朱由崧想要回避，但被史可法劝说应当接受朝见。朝见后，史可法提出朱由崧应该身穿孝服，居住在郊外，并发兵北征，以彰显其报国复仇的决心。朱由崧表示同意。