在巨大的诱惑面前，尚之信的野心被激发出来。康熙十五年（1676年）二月二十一日，尚之信发动兵变，炮轰清军营地，迅速控制了局面。他派兵包围了父亲尚可喜的府邸，剥夺了尚可喜的兵权。尚可喜闻讯后极为愤怒，病情进一步恶化，几乎自杀身亡，幸被左右人及时救下。从此，尚可喜的健康状况每况愈下。
尚之信在叛乱后接受了吴三桂的“招讨大将军”称号，并迅速掌控了广东的局势。他不仅迫使两广总督金光祖、巡抚佟养钜、陈洪明等人听从他的命令，甚至还将金光祖逮捕并处决，以此报了私仇。不久之后，尚可喜在忧愤中去世。
三、拥粤自重
尚之信叛清之后，因吴三桂索取大量军饷并派遣将领占领重要据点，心生悔意。看到甘肃的王辅臣、浙江的耿精忠相继归降清廷，尚之信于康熙十五年（1676年）十二月初九派遣使者前往江西，向和硕简亲王喇布军前乞降。康熙帝宽恕了他的叛逆行为，并令他戴罪立功。
康熙十六年（1677年）五月，尚之信暗中怂恿董重民部下的士兵闹饷，趁机擒获了董重民，率领部队回归清廷。随后，他又击败了谢厥扶，迫使谢厥扶撤退入海。尚之信还派遣弟弟副都统尚之瑛等人前往韶州迎接镇南将军莽依图率领的清军。为了集中力量对付吴三桂，康熙帝下令恢复尚之信平南亲王的爵位，并让他的部下官员恢复原职。然而，尚之信仍然坚持控制广东，观望战局发展。
同年六月，康熙帝命令尚之信配合大军，率领部队进剿湖南的叛军，但尚之信以潮州总兵刘进忠尚未投诚为借口，拒绝服从命令。七月，吴三桂的军队占领了湖南的永兴、郴州、宜章等地，并觊觎广东的乐昌、韶州。康熙帝再次催促尚之信前往韶州，协助清军抵御湖南叛军，但尚之信依然没有遵命。
七月初五日，吴军围攻韶州，康熙帝接连两次命令尚之信增援韶州，尚之信均以台湾刘国轩占据惠州、逼近省城以及潮州人心未定为理由，拒不执行。八月，尚之信请求朝廷调走弟弟尚之孝，以便更加稳固地掌握藩权。
到了秋天，吴三桂的部将吴世琮占据了广西。巡抚傅弘烈率领军队进讨，收复了梧州、浔州，并窥视桂林。尚之信仅派出总兵尚从志率领三千人参与战斗。康熙帝命令尚之信从韶州出发，进攻湖南的宜章、郴州、永州，但尚之信并没有行动。当将军莽依图在韶州击败吴将马宝、胡国柱之后，康熙帝又命令尚之信移师梧州，他同样没有执行。