万历十七年（1589年），赵志皋的官职再次发生变化，他改任吏部右侍郎兼翰林院侍读学士，不久后又晋升为吏部左侍郎。这些职务的连续转换，不仅仅是赵志皋个人职业生涯的提升，更反映了他在文官系统中的广泛影响力和认可度。通过这一系列的晋升，赵志皋逐渐恢复了他在朝廷中的地位，为日后成为内阁首辅奠定了坚实的基础。
三、一任首辅
万历十九年（1591年）九月，随着申时行的离职，赵志皋的仕途迎来了一个新的高峰。申时行在离开内阁之前，向朝廷举荐了赵志皋和张位接替自己的位置。赵志皋随即被晋升为礼部尚书兼东阁大学士，这意味着他正式进入了帝国的决策核心，开始参与处理国家的重大机要事务。这一任命不仅标志着赵志皋个人政治生涯的跃升，也反映了他在朝中日益增长的影响力。
万历二十年（1592年）春，王家屏被罢免，而王锡爵虽被召见但尚未抵达京城，赵志皋因此继任内阁首辅之位。作为首辅，赵志皋承担起了领导内阁的责任，成为皇帝与百官之间的桥梁，负责协调朝政，处理国家大事。此时的明朝正处于多事之秋，内外交困，赵志皋面临着前所未有的挑战。
赵志皋任首辅期间，最突出的事件莫过于宁夏之役的爆发。这场战役是万历三大征之一，源于宁夏驻军首领哱拜的叛乱。面对这一危机，赵志皋在朝廷中发挥了关键作用，他主导了对叛乱的应对策略，包括军事部署和后勤支援，展现了其在处理紧急军事冲突方面的果断与智慧。宁夏之役的结果不仅关乎边疆的安全，也直接影响到朝廷的威望和统治的稳定。
在赵志皋担任首辅的同时，他也遭遇了来自政敌的挑战。主事岳元声上奏弹劾王锡爵，指责其主政期间扰乱国家秩序，而赵志皋也因此受到了牵连。面对指控，赵志皋两次 上 疏 进行辩解，试图澄清事实，表明自己和内阁的立场。明神宗并未对此事进行深入追究，这在一定程度上反映了赵志皋在皇帝心中的信任度。