戚继光、汪道昆来访，戚继光以宝剑相赠，王世贞遂作《宝剑歌》，王世贞具疏请求致仕，朝廷不允。王世贞接到吏部答复，促其上任，到达京口，王世贞再次上书请辞，得到吏部迁升其为浙江左参政的任命。王世贞赴浙江参政之任，开始裁撤贪吏，对巨富不仁之人进行打击，得到转任山西提刑按察司按察使的任命，他作诗自嘲，有白首之叹，行至常熟，忽然生病，当时他的母亲郁氏，正在送他弟弟王世懋赴任礼部仪制曹郎，见王世贞生病，心情惶恐不安，强留王世贞就医。王世贞上疏求致仕，然未获允许，此时王世贞的母亲郁氏，已患脾疾。王世贞赴山西按察使任，到达时已经逾期，王世贞监试山西乡试，得知妾室病亡，同时知道母亲病重消息，上疏告假，王世贞到达泽州时，获知母亲郁氏讣告，连夜急奔回家。
王世贞上疏请撤荆州府二卫班军远戍者半数，以防卫本府，并商军饷事宜，上疏请为已故南京兵部尚书原为补谥号，朝廷不许，王世贞听说谢榛故去，写诗挽之。王世贞上《议处本镇军饷以资边用改添实力以固地方疏》申言兵饷事宜，张居正妻弟王生欺辱江陵知县，王世贞奏请严惩不贷，并致书张居正。张居正心怀不满，二人产生嫌隙，张居正迁王世贞为南京大理寺卿。秋，湖广乡试，作《湖广乡试录后序》，张居正指使吏部夺王世贞俸禄，张居正指使刑科都给事中弹劾王世贞，使王世贞回籍听用。
王世贞结识胡应麟，二人相见恨晚，朝廷起用王世贞为应天府尹，王世贞上疏请致仕，南京兵科给事中王良心，福建道御史王许之弹劾王世贞，又被朝廷下令回籍听用，王世贞上疏申辩。王世贞造访王锡爵，谢其女儿王焘贞，决心崇道，始拜王焘贞为师，患疟疾，精神委顿，王世贞为王焘贞羽化事奔忙，侍王焘贞羽化，为其作传，王世贞为王焘贞移神龛，迁入昙阳观，与自己的妻儿日渐疏远。
王世贞、王锡爵因为王焘贞羽化事被弹劾，长子王士骐中应天乡试第一名解元，王世贞作诗相勉。王世贞病重，药饵不离口，被任命为应天府府尹，上疏请致仕，升南京刑部右侍郎，称病请辞。礼部以王世贞的父亲“破虏平倭，功业可纪”，为其请旌，妻子魏氏中风，被推荐为南京兵部右侍郎，上疏请致仕。
王世贞赴任，瞻顾家冢，拜辞王焘贞庐，事务繁多，寝食难安，王世贞弟王世懋卒，王世贞写诗哭亡弟，称病请辞，不允。王世贞长子北上报政，途中得知自己升任南京刑部尚书，患腹泻之疾，左目视力不清，南京广西道监察御史黄仕荣论劾王世贞。
王世贞上疏辩考察事，请求罢免自己，朝廷不允，王世贞再次上疏求辞，这时他的右目已经失明，以病求辞，朝廷不允，再度上疏恳辞，回复准其回家调理，王世贞病卒，年六十五。