李密派裴仁基与孟让率兵二万多人袭击并攻取回洛仓，乘胜攻进洛阳，烧毁天津桥，纵兵大肆抢劫，洛阳隋军乘混乱的机会出兵反攻，裴仁基等人大败逃走，退保巩县。王世充与李密在石子河两岸列阵，李密阵列南北长十余里，翟让先和王世充交战，不胜而退。王世充追击翟让，王伯当与裴仁基从旁横断隋军的后路，李密统率中军进击王世充，王世充大败，向西逃走。
王世充因洛阳粮尽，率领全部兵马到偃师，与李密决战。李密向诸将询问计策，裴仁基回答说：“王世充全部精锐部队都带来了，洛阳必定空虚，可以分派军队守住各重要通道，让他无法东进，我们再挑选三万精兵，沿黄河西进，以逼近洛阳。如果王世充退回，我们就按兵不动；如果王世充再次进军，我们就又逼近洛阳。这样，我方可以有充裕的体力，而敌方则疲于奔命。兵法上所说的对方出战我退回，对方退回我出战，多次挑战使敌人疲劳，使用这策略迷惑敌人。”
李密说：“裴公你只知其一，不知其二。洛阳的军队有三方面难以抵挡，器械精良是其一，为了决战而来是其二，粮食吃完而战是其三。我方按兵不动蓄积力量而寻求敌人的弱点，对方求战而找不到机会，想走又无退路，不超过十天，王世充的人头可以悬挂在我的军旗之下。”单雄信等将领轻视王世充，都请求出战，裴仁基苦苦劝阻而不能阻止。李密难以违背诸将们的请求，于是与王世充决战，结果瓦岗军大败，裴仁基父子被王世充俘虏。
裴仁基父子被俘后，王世充因他们父子都是骁将，很是礼遇他们，把兄长的女儿嫁给裴行俨。王世充称帝，任命裴仁基为礼部尚书，裴行俨为左辅大将军，裴行俨每有攻战，都所向披靡，号称“万人敌”。王世充忌惮裴行俨的威名，对他很有些防范和猜忌。裴仁基知道王世充的意思，心中很是不安。裴仁基与儿子裴行俨、尚书左丞宇文儒童、尚食直长陈谦、秘书丞崔德本等数十人谋反。裴仁基命陈谦在给王世充进食时，拿匕首劫持王世充，命裴行俨率兵在台阶下接应。等大局已定，就复立越王杨侗为皇帝，并辅佐他。
事变将要开始时，将军张童仁得知他们谋划，便向王世充告发他们，王世充将裴仁基等人全部杀死，并灭他们的三族。洛阳平定之后，罗士信感念裴仁基的知遇之恩，于是自己出资将其收敛，安葬在洛阳的北邙山。武德年间，裴仁基被追赠为原州都督，赐谥号忠。