后来，武承嗣又建议武则天诛杀韩王李元嘉、鲁王李灵夔，以绝宗室之望。武则天询问宰相的意见，刘祎之、韦思谦都一言不发，只有裴炎极力反对，武则天更不高兴。不久，裴炎进爵为河东县侯，他打算趁武则天出游龙门，以武力劫持，逼她还政给唐睿宗，但武则天却因连日大雨，取消了出游的计划，裴炎的谋划未能成功。
英国公徐敬业在扬州起兵，反对武则天，裴炎趁机进言道：“皇帝已经成年，却始终未能亲政，才让小人有了造反的借口。如果把朝政还给皇帝，叛军不用征讨便会自行瓦解。”御史崔詧当即弹劾裴炎，道：“裴炎身为顾命大臣，不思讨平叛乱，却让太后还政，必是怀有异心。”武则天遂将裴炎关入诏狱，命御史大夫骞味道、御史鱼承晔审问。凤阁侍郎胡元范、纳言刘齐贤上疏为裴炎辩护，并以身家性命力保裴炎不反，武则天却坚称裴炎有谋反之意，而裴炎也抱定必死之心，叹道：“宰相入狱，再无生理！”
武则天将裴炎斩杀于洛阳都亭驿，抄没其家产，但裴炎家中毫无积蓄。不久，曾为裴炎申辩过的官员相继获罪，胡元范被流放巂州，刘齐贤贬任吉州长史，大将军程务挺也被斩于军中。唐睿宗为裴炎平反，追赠他为太尉、益州大都督，赐谥号为忠。
裴炎，受高宗遗命辅佐中宗的宰相，当中宗欲以岳父韦玄贞为宰相时，他认为这是任人唯亲，无功食禄，表示坚决反对。为了维护李唐江山，和武则天合谋废黜中宗，另立睿宗为帝，但当武则天大权独揽，睿宗形如傀儡时，裴炎又挺身而出，进行谏阻。他要求武则天还政天子，又是“受遗老臣，倔强难制”，因此最终被诬以谋反罪杀害。