王毛仲率三百余兵马，控制了羽林军，然后搜索公主余党，宰相萧至忠、岑羲被杀，窦怀贞自杀，太平公主被赐死于家。控制羽林军是诛灭太平公主最基本的前提，王毛仲功高劳重，被授与左龙武卫大将军，进封霍国公，后又加开府仪同三司。扶摇直上，位极人臣，不仅仅因为有文韬武略和很强的管理才能，更主要是因为他的才能，是玄宗政权成长壮大的有力凭藉。在旧王权向新王权过渡之中，王毛仲竭诚尽力为新王权效命，在新王权地位日益确立之后，王毛仲势力的加强、被新王权的利用是理所当然的。
李隆基诛杀韦后、安乐公主以及太平公主过程中，王毛仲均起到了重要作用，特别是诛灭太平余党，为玄宗政权的建立搬掉了最大的障碍，立下了汗马功劳，被玄宗视为心腹，身置“唐元功臣”之列。之后，“毛仲奉公正直，不避权贵，两营万骑功臣，闲厩官吏皆惧其威，人不敢犯。苑中营田草莱常收，率皆丰溢，玄宗以为能”，每次皇帝设宴论赏，王毛仲“与诸王、姜皎等御幄前连榻而坐。玄宗或时不见，则悄然有所失；见之则欢洽连宵，有至日晏”，其妻已“邑号国夫人”，玄宗又赐姓李氏，仍为国夫人。毛仲养马有功，玄宗加其开府仪同三司，自玄宗即位后十五年间，共有四人享此头衔，一是玄宗后父王仁皎，另两个是名相姚崇、宋璟，第四位便是王毛仲。
此时，王毛仲志得而骄，他虽已官秩层累，却仍要向玄宗索要兵部尚书一职，由此玄宗与王毛仲之间逐渐出现矛盾。王毛仲一直受到加功进爵的优厚待遇，他与典掌万骑的葛福顺结为儿女亲家后，势力胶固，相互依仗，时常做一些出头之事。曾有“万骑将军马崇正昼杀人”，毛仲为保全自己的势力，意图包庇，引起裴宽不满。
有一位叫齐澣的吏部侍郎，向玄宗进谏说：“福顺典禁兵，不宜与毛仲为婚。毛仲小人，宠过则生奸，不早为之所，恐成后患。”听了此话后，玄宗表态说，“朕徐思其宜”，不久齐澣把禁中谏语泄漏给了大理丞麻察，玄宗得知后，下制说：“澣、察交构将相，离间君臣”，遂贬齐澣为高州良德县丞。这说明，此时玄宗对王毛仲还没有失去信任。
王毛仲向玄宗索兵部尚书之职，没有得到首肯时“怏怏形于辞色”，玄宗闻知不满。而此时恰逢宦官高力士参劾王毛仲一本，更使玄宗“惊惧”起来。王毛仲之子过“三日”，玄宗赐给王毛仲丰厚的金帛、酒馔等物，让高力士送去，且授他刚出生的儿子五品官。高力士回宫后，对玄宗说：“毛仲抱其襁中儿示臣曰：此儿岂不堪作三品耶？”当时，皇帝宠信的宦官往往为三品将军，高力士即被授以三品，毛仲极端瞧不起宦官，他对高力士所说的话意思无非是说：我此健全的小儿难道比不上你一个宦官？并不见得有拿小孩向玄宗报怨的意思。但玄宗听了力士的话后，大怒说，“昔诛韦氏，此贼心持两端，朕不欲言之；今乃敢以赤子怨我！”
在这种情况下，高力士抓住时机，进言道：“北门奴官皆毛仲所与，不除之，必起大患。”此话正中玄宗痒处，玄宗大怒，考虑王毛仲党羽众多，于是先把握有兵权的葛福顺、唐地文、李守德、王景耀、高广济、王毛仲和四个儿子贬至外地，然后下诏杀王毛仲，缢死于永州。