刘濞得知消息后，不愿束手就擒。他在汉景帝前元三年（前154年）联合其他六位诸侯王，以诛杀晁错、安定国家的旗号反叛作乱。这次叛乱共有七个诸侯王参加，史称为“七国之乱”。
面对七国之乱，刘启最初采取了错误的策略。他听信了袁盎的建议，杀掉了晁错，企图平息叛乱。然而，七国之乱并没有因此停止。刘启这才意识到问题的严重性，他调派周亚夫等将领领兵平叛。
周亚夫采用截断叛军粮道然后坚守不出的战略，最终击溃了叛军。经过三个月的激战，七国之乱被彻底平定。刘启趁机将各诸侯王国的权利收回中央，又大量裁撤诸侯国的官吏数量。诸侯王不再有行政权和司法特权。经过七国之乱，诸侯王的割据问题得以彻底解决。
在平定七国之乱的过程中，刘启展现出了果断和决心。他明白只有彻底消除诸侯王的威胁，才能确保中央政权的稳定和国家的长治久安。因此，他不惜一切代价也要平定这场叛乱。
四、立子立后
七国之乱前夕，刘启之弟梁王刘武来朝。刘启酒后戏言：“千秋万岁后传于王。”梁王辞谢，但仗着窦太后支持，对皇位有觊觎之心。七国之乱平息后，刘启于前元四年（前153年）四月立皇长子刘荣为皇太子。
然而，刘启的皇后薄皇后并未生育子女。刘启的姐姐馆陶公主刘嫖希望自己的女儿能成为皇后，就想把女儿嫁给尚未婚配的太子刘荣。不料刘荣生母栗姬因厌恶馆陶屡次给刘启进献美女而拒绝这桩婚事。刘嫖十分恼火，于是为女儿和（刘启和王娡之子）胶东王刘彻订了婚事。
在此之后，刘嫖不时在刘启面前说栗姬的坏话外加称赞刘彻。刘启也认为刘彻德才兼备，所以对他格外宠爱。有一次，长公主刘嫖和刘启说，栗姬经常让宫女们在背后用巫术诅咒唾骂皇帝喜爱的妃子。刘启听后，对栗姬生出厌恶之心。后来，刘启生病时曾试探栗姬，说：“我百岁之后，你要善待其他妃子和她们的儿子啊。”栗姬当时怀有愤恨之心，不但没有答应刘启，反而口出恶言。刘启对栗姬彻底失望，决定废黜她。
前元六年（前151年）农历九月，刘启废黜皇后薄皇后。前元七年四月乙巳日（前150年6月3日），王娡被立为皇后，同月丁巳日（6月15日），王娡的儿子刘彻被立为太子。刘荣被废时，窦太后想趁机立梁王为嗣，但被大臣袁盎阻止。梁王派人杀了袁盎等人，景帝对梁王的不满达到极点，后因不忍窦太后伤心，并未处置梁王。