李来亨和他的同伴们由于经常遭受明朝文武官僚的刁难歧视，决定离开现有的驻地，前往夔东地区开辟新的局面。这一地区山高林密，依山傍水，地形极为险要。早在顺治二年到五年期间，李过和高一功为首的大顺军余部曾在此地坚持抗清斗争，因此对当地的地理环境和风俗人情非常熟悉。
顺治七年（1653年）十二月，永历朝廷任命大学士文安之为督师，负责川、楚、秦、豫军务，并协调川东鄂西各部抗清武装的行动。为了赢得抗清武装的支持，文安之请求朝廷给各部首领加封晋爵，这一请求得到了永历帝的批准。李来亨因此被晋封为临国公，与他一同晋封的还有益国公郝摇旗、荆国公王光兴、皖国公刘体纯、靖国公袁宗第、宜都侯塔天宝、阳城侯马腾云、岐侯贺珍等人。
顺治八年（1651年），忠贞营从广西横州地区出发，经柳州、象州、融县、古泥等地进入湖南西部。途经保靖时，遭遇当地土司彭朝柱的袭击，高一功不幸中毒箭身亡。在李来亨的带领下，忠贞营突破重重困难，抵达湖北建始县。次年（顺治九年），李来亨率部渡过大江，在兴山县境内建立了一个相对稳固的基地。他在兴山县七里坪设立了帅府，并任命了地方官员。由于当地人口稀少，土地贫瘠，生产落后，李来亨一方面积极招徕居民恢复生产，另一方面组织士兵进行屯田种植。“岁收麦粟草棉供粮食衣履”，他还实行保护民间贸易的政策，禁止士兵抢掠商贩，并派人外出采购食盐和铁器。这些措施使得荆州以西的居民纷纷前来与农民军进行交易。
尽管条件艰苦，李来亨始终坚持抗清的决心不变。顺治十年（1653年），他率领部众向东出击至当阳县，击毙了清军将领汪吉。顺治十二年（1655年），李来亨等夔东抗清将领与掌握永历朝廷实权的孙可望建立了联系，进行配合作战。
顺治十四年，孙可望叛变投靠清朝，西南抗清局势急剧恶化。顺治十五年（1658年）四月，蜀王刘文秀病逝。这一时期，大西军的部分高级将领希望与大顺军余部联合起来，共同挽救危局。同年内，清廷部署了三路大军向云南进军，永历朝廷陷入了风雨飘摇之中。
三、矢志不渝
为了牵制清军，永历朝廷派遣使者联络夔东十三家兵马进攻重庆。在阁部文安之和太监潘应龙的组织下，李来亨等“十三家”于十二月初调动七千官兵和一百五十八艘战船沿长江逆流而上，联合梁平、万县一带的谭文、谭诣、谭弘所部兵力，直接抵达重庆城下，形成了三面包围的态势。后续部队也分水陆两路陆续增援。然而，在重庆城下的战斗中发生了一场意想不到的内讧——谭诣和谭弘刺杀了谭文，并随后向清朝投降。这场内部的离析严重削弱了抗清力量，使得原本旨在支援永历朝廷的计划彻底失败。